长春应化所在抗肿瘤纳米药物研究中取得进展

中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士、肖春生研究员团队在诱导铜死亡的抗肿瘤纳米药物研究中取得新进展。研究团队构建了兼具过氧化氢响应降解与拉曼自追踪能力的铜金属有机框架纳米平台CuF，通过肿瘤微环境中高表达的过氧化氢催化氧化反应释放铜离子，并利用骨架氧化产物协同增强肿瘤细胞铜死亡。相关研究成果以“Raman Self-Tracking Copper Metal-Organic Framework-Based Nanoplatform for Cuproptosis Cancer Therapy”为题发表于《Angewandte Chemie International Edition》。

恶性肿瘤严重威胁人类健康，开发高效、低毒的治疗策略具有重要意义。铜死亡是一种铜依赖的细胞死亡方式，与脂酰化蛋白聚集及铁硫簇蛋白丢失等过程相关，为抗肿瘤药物的开发提供了新的思路。然而，现有铜离子递送载体在肿瘤递送过程中可能意外失活或产生靶外毒性，限制了铜死亡治疗策略的临床转化。铜金属有机框架有望提高铜离子的递送稳定性，但如何在肿瘤中有效降解并释放铜离子，同时追踪其分布与降解过程，仍是此类纳米药物设计亟待解决的问题。

图1. CuF纳米平台的构建及其氧化响应释放、拉曼自追踪与协同铜死亡治疗策略示意图。

针对上述问题，研究团队选择富含炔基的有机配体BTEI与Cu²⁺配位构建PCN-61铜金属有机框架，并通过磷酸端基功能化的聚乙二醇修饰，获得粒径约86 nm、水分散性好的纳米载体CuP。随后，利用其多孔结构负载铁基催化剂[Fe(MeCN)₆](BF₄)₂，制备CuF纳米平台（图1a）。该催化剂能够促进过氧化氢参与炔键的氧化断裂反应，触发框架降解，并同步释放铜离子及芳香醛、羧酸等氧化产物（图1b）。此外，CuF骨架中的炔基提供了内源增强拉曼信号，且该信号能够随着炔键氧化断裂而发生改变，从而可实现CuF在体内分布与降解过程的拉曼成像追踪。

在抗肿瘤作用方面，CuF释放铜离子后引起4T1细胞内铜过载，诱导DLAT蛋白聚集，并影响铜死亡相关蛋白及代谢通路（图1c）。蛋白检测、免疫荧光、转录组分析和铜螯合剂救援实验共同支持其铜死亡作用机制。骨架氧化产生的芳香醛及羧酸类产物与铜离子联合时呈现协同细胞毒性，进一步增强抗肿瘤效果。在4T1荷瘤小鼠模型中以静脉给药后，CuF的抑瘤率达到91%（图2）。在所考察的给药条件下，肝肾功能指标未见明显异常，主要脏器未见明显形态学改变，显示出较低的全身毒性。

在药物过程追踪方面，随着炔键氧化断裂，CuF在2228 cm⁻¹处的炔基拉曼信号持续减弱；研究团队以1588 cm⁻¹处的芳环信号作为内参，建立了拉曼强度比I₂₂₂₈/I₁₅₈₈与铜释放率的定量关系。结合细胞拉曼成像和离体肿瘤组织切片分析，研究团队对CuF的摄取、分布与响应降解进行了无标记时空追踪。经组织基质校准后，拉曼成像估算CuF给药12 h时的肿瘤内平均铜释放率约为90.3%，为其在肿瘤内的激活过程提供了可视化依据（图2b-c）。

图2. 利用离体肿瘤组织拉曼成像追踪CuF的分布与响应降解，并评价其体内抑瘤效果。

该研究将铜死亡治疗、氧化响应降解与内源拉曼自追踪相结合，在获得抗肿瘤效果的同时，为认识纳米药物的递送与激活过程提供了成像依据。相关结果拓展了金属有机框架在响应型抗肿瘤纳米药物中的应用，为具有自追踪能力的金属基抗癌药物及诊疗一体化平台的设计提供了新的途径。

该研究得到国家自然科学基金和吉林省科技发展计划的资助。

研究成果详见《Angewandte Chemie International Edition》期刊：https://doi.org/10.1002/anie.9809366